合肥尚德藥緣生物科技有限公司董事長(cháng)陳悅(中)
? 本報記者 鄧淑華
腦癌治療難。100多年來(lái)，血腦屏障一直是科研人員研發(fā)治療腦癌新藥難以攻克的醫學(xué)難題。為防止毒素及其他外源性有害物質(zhì)進(jìn)入腦內損害神經(jīng)系統，血腦屏障幾乎讓所有大分子和98%以上的小分子藥物都無(wú)法進(jìn)入大腦。
針對全球難治的惡性腦瘤，新藥發(fā)明人、南開(kāi)大學(xué)博導、合肥尚德藥緣生物科技有限公司董事長(cháng)陳悅挑戰世界醫學(xué)難題，研發(fā)了全球第一個(gè)能夠入腦的免疫調節劑、首個(gè)突破血腦屏障的1類(lèi)治療兒童腦癌新藥——ACT001。目前，尚德藥緣已獲得3項美國與歐盟孤兒藥資格、1項美國兒童罕見(jiàn)病資格及1項美國快速通道資格。與此同時(shí)，一部分經(jīng)過(guò)臨床試驗的患者，疾病控制期超過(guò)兩年，還有一位患者使用該藥物已超6年并存活至今。
2023年年底，合肥尚德藥緣生物科技有限公司榮獲第十二屆中國創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)大賽“創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)50強”及全國總決賽初創(chuàng )組三等獎。
小白菊內酯：眾里尋它千百度
2009年，剛回國的南開(kāi)大學(xué)教授陳悅在閱讀英國《自然》雜志時(shí)了解到，小白菊內酯是一種天然產(chǎn)物，能夠對抗癌癥干細胞。這讓曾經(jīng)就讀于美國諾特丹大學(xué)、后來(lái)工作于美國KosanBiosciences且研發(fā)抗癌新藥多年的陳悅，開(kāi)始關(guān)注癌癥干細胞和小白菊內酯。
小白菊內酯能選擇性地殺傷處于休眠狀態(tài)的癌癥干細胞。這也意味著(zhù)小白菊內酯能誘導腫瘤細胞凋亡，并能使腫瘤細胞發(fā)生細胞周期阻滯，抑制腫瘤細胞增殖。
陳悅從文獻中獲悉，西方傳統草藥小白菊(feverfew)是小白菊內酯的傳統來(lái)源。但小白菊內酯在小白菊中的含量很低，僅為1‰左右，很難產(chǎn)業(yè)化。最初，陳悅團隊買(mǎi)了數公斤小白菊，但沒(méi)有提取到任何小白菊內酯。隨后，陳悅團隊從中國科學(xué)院昆明植物研究所一位老專(zhuān)家的提示中得知，廣玉蘭葉子里也有小白菊內酯。陳悅請當時(shí)的南開(kāi)大學(xué)藥學(xué)院教授張泉把廣玉蘭整棵樹(shù)都分析一下。經(jīng)過(guò)再次提取檢測后，他們發(fā)現在廣玉蘭樹(shù)的根皮里，小白菊內酯含量特別高，能達1%。
于是，陳悅團隊在全國各地的玉蘭樹(shù)中做實(shí)驗，最終發(fā)現，有一種花骨朵是中藥的玉蘭——河南坊間稱(chēng)作山玉蘭又稱(chēng)辛夷樹(shù)，在其根皮里，小白菊內酯含量很高，高達6%，而且辛夷樹(shù)是中國特有的大面積種植的成熟產(chǎn)業(yè)。相比西方草藥小白菊，中國特有植物辛夷樹(shù)可謂物美價(jià)廉：小白菊里的小白菊內酯含量只有1‰，提取成本為18.2萬(wàn)美元/千克;而辛夷樹(shù)里的小白菊內酯含量高達6%，目前提取成本僅為0.5萬(wàn)元/千克。
經(jīng)過(guò)多年探索實(shí)踐，陳悅團隊最終從中國特有植物辛夷樹(shù)中提取了物美價(jià)廉、中國“智”造的小白菊內酯。
傾家蕩產(chǎn)做新藥
從中國特有植物辛夷樹(shù)中提取小白菊內酯，只是陳悅團隊邁出的第一步。小白菊內酯雖然理論前景好，但穩定性很差，水溶性很低，還有一定的副作用，無(wú)法直接成藥。多年來(lái)，陳悅團隊對其做了很多結構優(yōu)化，從中篩選出穩定性好、水溶性高、動(dòng)物體內安全有效性高的化合物，其中第一個(gè)化合物叫作ACT001。陳悅團隊還發(fā)現，ACT001可逆地開(kāi)放血腦屏障。
“其實(shí)這個(gè)新藥是在2010年就開(kāi)始做了。2011年，國家‘十二五’重大新藥創(chuàng )制科技重大專(zhuān)項給了我們600多萬(wàn)元支持。主要是因為國家的大力支持，我們才去做新藥研究。”陳悅回憶說(shuō)，“因為新藥研發(fā)資金投入很大，風(fēng)險很高，基本沒(méi)人敢去做這件事。我們在這個(gè)過(guò)程中不斷融資。這是經(jīng)過(guò)了10多年的努力才完成的。”
最困難的時(shí)候，是藥物進(jìn)入臨床試驗前。那時(shí)的融資非常困難，尚德藥緣是一個(gè)小企業(yè)，陳悅通過(guò)親朋湊了幾千萬(wàn)元才把臨床前的動(dòng)物實(shí)驗做完，并把它推到臨床試驗。
2012年，陳悅團隊發(fā)現他們研發(fā)的藥物在腦部濃度高，所以選擇優(yōu)先攻克腦部疾病。當時(shí)，因為藥很難突破血腦屏障，所以全球很少有企業(yè)研發(fā)這方面的藥。“為了探索藥入腦，人們探索了很多很復雜的辦法。有些方法雖然能夠讓藥物進(jìn)入大腦，但是操作煩瑣，存在安全性問(wèn)題，或會(huì )對血腦屏障造成永久破壞，或無(wú)法長(cháng)期使用。”陳悅表示，在10多年研發(fā)過(guò)程中，尚德藥緣開(kāi)發(fā)的原創(chuàng )新藥ACT001的特色日益呈現：能突破血腦屏障進(jìn)入腦部，還能幫助其他藥物入腦;有放化療增敏效果，讓放療手段和化療藥物療效更好;能夠控制過(guò)多炎癥反應，包括控制腦部炎癥反應。
市場(chǎng)前景廣闊
2016年年底，ACT001在澳大利亞開(kāi)展臨床試驗;2017年底，ACT001在中國開(kāi)展臨床試驗。如今，尚德藥緣在中國、美國、澳大利亞等多個(gè)國家開(kāi)展臨床試驗，其中包括在中國30多家醫院開(kāi)展肺癌腦轉移、兒童彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤治療臨床試驗;在澳大利亞多家醫院做過(guò)臨床試驗;在美國M.D.安德森癌癥研究中心正式開(kāi)展臨床試驗。
多年來(lái)，尚德藥緣已獲得多輪融資，其中2022年完成2.4億元C輪融資，目前已啟動(dòng)Pre-IPO輪融資。而今，尚德藥緣已成為跨國集團，市場(chǎng)前景廣闊。僅從ACT001未來(lái)市場(chǎng)預測看，未來(lái)復發(fā)膠質(zhì)瘤在全球尚無(wú)上市標準藥物，在中國有約27.9億元市場(chǎng);腦轉移瘤在全球無(wú)上市競爭藥物，中國市場(chǎng)規模大約60億元;聯(lián)合顱外放療減毒增敏無(wú)類(lèi)似機制的競爭藥物，預計中國市場(chǎng)規模大約300億元。
“未來(lái)，尚德藥緣將聚焦兒童腦干膠質(zhì)瘤、聯(lián)合放療治療腦轉移兩個(gè)核心臨床試驗，在資金允許的條件下擴展臨床試驗管線(xiàn)，建設研發(fā)中心。”陳悅表示，“我們從未停止追夢(mèng)‘藥神’的步伐。我們堅信，敢問(wèn)今朝新藥人，豈無(wú)華夏子孫乎!”
(責任編輯：韓夢(mèng)晨)
